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Sclérose en plaque : vers un tournant thérapeutique

En partenariat avec RT Flash

edito_sclerose_en_plaques_vers_un_tournant_therapeutiqueMaladie dégénérative du système nerveux, la sclérose en plaques touche plus de deux millions de personnes dans le monde, dont plus de 100 000 en France (5000 nouveaux cas par an) et 400 000 en Europe. Cette pathologie grave et jusqu’à présent incurable est la troisième maladie neurodégénérative la plus fréquente, derrière Alzheimer (30 millions de malades) et Parkinson (6,3 millions de malades dans le monde). Ses causes restent mal connues et associent probablement des facteurs génétiques et environnementaux (virus, alimentation, mode de vie, pollution). Les trois quarts des malades sont des femmes et selon les dernières données de l’OMS, 33 humains sur 100.000 seraient touchés par la SEP. Mais, de manière surprenante, cette prévalence varie de manière considérable selon les régions du Monde : celle-ci est de 140 pour 100.000 en Amérique du Nord, de 108 pour 100.000 en Europe, mais seulement d’environ 2 pour 100.000 en Asie et en Afrique subsaharienne.

La SEP est une affection qui touche la myéline, la gaine qui isole les nerfs et permet à l’influx nerveux d’être transmis rapidement. La sclérose en plaques provoque une disparition progressive de la myéline sur certaines zones du cerveau et de la moelle épinière, ce qui se traduit par l’apparition et l’extension de zones cicatricielles en forme de plaques. Au fil des années, la progression par poussées de cette maladie finit par provoquer des séquelles lourdes et souvent très invalidantes et par altérer de nombreuses fonctions, notamment le contrôle des mouvements, la parole et la mémoire.

Les scientifiques ont à présent bien établi qu’il existait deux étapes dans la SEP : pour la majorité des malades, cette affection commence par une forme rémittente, qui se manifeste par une série de poussées tous les deux ans environ. Ensuite, après une quinzaine d’années environ, une forme progressive de la SEP s’installe.

La médecine dispose depuis peu de deux nouvelles  molécules pour traiter la forme chronique de cette maladie : la première est la biotine (Vitamine B8), qui permet, à très fortes doses, d’agir sur les mitochondries et d’augmenter le potentiel énergétique des neurones, ce qui a pour effet de relancer la production de myéline. Selon une étude récente, ce nouveau traitement permettrait d’améliorer la mobilité de 15 % des patients au bout de deux ans. Ce traitement, qui bénéficie déjà à 2 000 malades, devrait prochainement obtenir une autorisation de mise sur le marché en France.

L’autre médicament à l’essai est l’ocrelizumab. Cette molécule est administrée par perfusion tous les six mois et elle empêche les lymphocytes B de s’attaquer à la myéline ; elle permet également d’améliorer l’état des 15 % de patients qui ont d’emblée des formes progressives de la maladie. Mais d’autres percées thérapeutiques sont en cours : outre-Atlantique, des chercheurs canadiens ont annoncé en juin dernier avoir réussi à stopper la sclérose en plaques chez 23 patients (sur les 24 que comptait l’essai) ayant un mauvais pronostic. Pour obtenir ce résultat remarquable, les scientifiques ont eu recours à un traitement radical qui n’est pas sans risques : ils ont provoqué la destruction totale du système immunitaire suivie d’une autogreffe de cellules souches  hématopoïétiques (Voir The Lancet).

Après un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques autologues CD34, les patients, au lieu de recevoir un classique traitement immunosuppresseur, ont bénéficié d’un traitement beaucoup plus agressif qui a détruit totalement leur système immunitaire. Selon les chercheurs, cette option thérapeutique permet d’agir en surmontant l’obstacle redoutable de la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet d’atteindre l’ensemble du système nerveux. Afin de restaurer dans les meilleurs délais le système immunitaire des patients ainsi traités, les chercheurs leur ont ensuite administré les cellules hématopoïétiques autologues préalablement prélevées.

Grâce au suivi par IRM, les chercheurs ont constaté chez tous les patients une régression très importante des lésions et l’absence de nouvelles lésions. Aujourd’hui, la maladie est stoppée depuis 13 ans et les patients ne prennent plus aucun médicament. Tous les patients ont en outre vu leur état de santé s’améliorer considérablement et ont pu reprendre une vie quasiment normale. Bien que ces résultats soient tout à fait inespérés, le Professeur Mark S Feedman, qui a codirigé cette étude, appelle à la prudence en raison du faible nombre de malades traités. Il souligne en outre que ce traitement est très agressif et doit faire l’objet d’une évaluation rigoureuse de la balance « bénéfice-risque ».

Une autre avancée majeure a été annoncée, après 15 ans de recherche, en juillet dernier par des chercheurs de l’INSERM, basés à l’Institut CYCERON de Caen. Ces scientifiques ont montré qu’un anticorps, le Glunomab, possédait un pouvoir thérapeutique potentiel important contre la sclérose en plaques. Ces chercheurs dirigés par Fabian Docagne ont développé cet anticorps et l’ont testé sur des souris. Ils ont alors pu vérifier que le Glunomab bloque l’activation d’un récepteur, le NMDA, grâce à l’action d’une protéine, le tPA, ce qui a pour effet de limiter le passage des lymphocytes agresseurs qui détruisent les fibres nerveuses. L’équipe a testé les effets thérapeutiques de cet anticorps sur des souris affectées d’une forme de sclérose en plaques. Les chercheurs ont constaté que la progression des troubles moteurs (paralysie partielle ou totale des membres) était bloquée après une injection par intraveineuse de Glunomab. Autre observation encourageante : une diminution de l’infiltration des lymphocytes dans le tissu nerveux et une réduction de la destruction des gaines nerveuses chez les souris traitées avec cet anticorps. Fort de ces résultats, le Docteur Fabian Docagne espère pouvoir démarrer les essais cliniques sur l’homme le plus rapidement possible.

Signalons également qu’il y a peine quelques jours, le groupe suisse Novartis a annoncé des résultats positifs d’une étude clinique de phase finale III pour un nouveau médicament contre une forme particulièrement agressive de la sclérose en plaques (SPMS). L’étude, nommée EXPAND, est la plus vaste jamais menée contre cette forme dite progressive secondaire de l’inflammation des cellules nerveuses de la moelle épinière et du cerveau. Elle regroupe 1650 personnes dans 31 pays. Comparé à un placebo, le médicament BAF312 agit sur le récepteur S1P qui active le processus de destruction de cellules nerveuses par une réaction aberrante du système immunitaire. Ce nouveau traitement parvient ainsi à ralentir la progression de l’invalidité motrice et cognitive provoquée par la sclérose en plaques de type SPMS (VoirNovartis).

Parallèlement à ces avancées thérapeutiques remarquables, de récentes découvertes nous éclairent sur les mécanismes complexes de cette maladie. Jusqu’au début de ce siècle, les technologies disponibles ne permettaient pas aux chercheurs de réaliser des analyses comparatives des génomes à grande échelle pour repérer d’éventuelles mutations impliquées dans cette pathologie. Mais grâce aux nouvelles générations de puces de génotypage, il est à présent possible de repérer en une seule fois cinq millions de variants, que l’on appelle SNPs (Single NucleotidePolymorphisms)

En 2011, l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) a publié une étude au cours de laquelle ont été analysés plus de 450.000 SNPs répartis tout le long du génome, de près de 10.000 patients et plus de 17.000 individus sains. Elle a permis d’identifier de manière certaine 52 variants de prédisposition génétique à la SEP. Une étude complémentaire conduite par Vincent Damotte a finalement permis de porter à 110 le nombre de facteurs génétiques associés à la prédisposition et d’expliquer environ 20 % de la part génétique de la maladie.

En juin dernier, des chercheurs de l’université de Colombie-Britannique (Canada) ont en outre identifié une mutation génétique importante qui serait à l’origine de la sclérose en plaques. Dans cette nouvelle étude parue dans la revue Neuron, le matériel génétique de 2 0000 familles du Canada a été analysé. Des mutations communes à plusieurs familles dans lesquelles ont été constatés des cas de sclérose en plaque ont été observées. Les personnes qui présentaient des variantes du gène NR1H3 présentaient 70 % de risque de développer la sclérose en plaques (Voir Cell).

Pour identifier la mutation génétique recherchée, ces chercheurs ont eu accès à un registre contenant des échantillons de sang prélevés chez 4400 personnes diagnostiquées avec la sclérose en plaques et chez 8600 membres de leur famille biologique depuis 1993. Il s’agit de la plus grande banque d’échantillons de ce genre au monde. Les chercheurs ont découvert que la mutation se trouve dans le gène NR1H3, qui produit une protéine qui est centrale dans la création de la myéline. L’inflammation et l’immunité sont notamment modulées par cette protéine.

Seulement une personne sur 1000 atteinte de sclérose en plaques possède cette mutation. Mais les chercheurs estiment que cette découverte révèle le processus biologique qui mène à une forme agressive de la maladie et confirme que certaines formes de sclérose en plaques sont bel et bien héréditaires.

Toujours au Canada, en mai dernier, une équipe du Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval a mis au jour l’implication d’une molécule dans le développement de la sclérose en plaques, une maladie auto-immune qui attaque le système nerveux central. L’équipe du chercheur Steve Lacroix a montré que la molécule interleukine IL-1bêta joue un rôle important dans le développement de l’inflammation et de l’auto-immunité cérébrale. « Nous avons pu montrer que lorsque cette molécule est bloquée, les souris ne développent pas la sclérose en plaques », précise le Docteur Lacroix qui souligne que la découverte de l’implication de l’interleukine IL-1bêta ouvre également une nouvelle voie thérapeutique très prometteuse.

En juillet dernier, une étude américaine très intéressante de l’Université d’Harvard a montré que les personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP) ont un microbiome intestinal différent des personnes en bonne santé. Ce travail, qui a été mené sur 60 personnes atteintes de la maladie et 43 personnes en bonne santé, a confirmé que le microbiome des personnes atteintes contenait des niveaux plus élevés de certaines bactéries (Methanobrevibacter et Akkermansia) et moins élevés d’autres (Butyricimonas) comparativement aux personnes en bonne santé (Voir Nature). Mais les chercheurs ne savent pas encore si ces déséquilibres spécifiques du microbiome sont une cause ou une conséquence de la maladie.

Il semble en tout cas que le mode de vie et l’alimentation puissent jouer un rôle important dans la prévention contre cette grave pathologie neurodégénérative. Récemment, deux études ont été réalisées, une située en Suède avec 1620 sujets et l’autre aux États-Unis avec 1172 participants. Ils ont constaté que le risque de souffrir de sclérose en plaques était systématiquement plus élevé chez ceux qui buvaient le moins de café, même en tenant compte de facteurs comme le tabagisme et le poids. Dans les deux études, les sujets qui buvaient au moins 900 ml de café par jour abaissaient leur risque de sclérose en plaques d’environ 30 pour cent, comparativement à ceux qui n’en buvaient pas du tout. Plus la quantité de café bu était élevée, plus le risque de souffrir de la sclérose en plaques diminuait.

Si le café semble jouer un rôle protecteur vis-à-vis de cette maladie, le tabac semble au contraire être un facteur aggravant, comme l’ont montré plusieurs études convergentes. En 2005, une équipe de l’École de santé publique de Harvard, dirigée par le Professeur Miguel Hernán, a analysé sur une période de cinq ans les dossiers médicaux de 179 sujets atteints de sclérose en plaques au stade précoce de la maladie, caractérisée par des poussées symptomatiques alternant avec des phases de rémission. Ces recherches ont pu montrer que les patients qui fumaient ou avaient fumé avaient un risque de voir leur maladie évoluer vers la forme progressive 3,6 fois plus élevé que chez les non-fumeurs (Voir NCBI). Une autre étude publiée en 2009 et réalisée par une équipe de l’Université John Hopkins de Baltimore à partir d’une cohorte de 30 000 personnes a par ailleurs montré que les fumeurs les plus précoces (ceux qui ont commencé à fumer avant 17 ans) ont 2,7 fois plus de risque de souffrir d’une sclérose en plaques que les non-fumeurs (VoirScience Daily).

Commentant ces résultats, le Professeur Joseph Finkelstein, qui a mené ces travaux, souligne que « De nombreuses études scientifiques convergent pour montrer que les facteurs environnementaux jouent un rôle de premier plan dans la sclérose en plaques et parmi ceux-ci, le tabagisme précoce est un facteur environnemental qui peut être évité ».

Une autre étude publiée début 2016 et réalisée par des chercheurs de l’Université John Hopkins de Baltimore (Etats-Unis) a par ailleurs montré qu’une supplémentation en vitamine D pourrait être une stratégie de traitement pour les personnes atteintes de sclérose en plaques (Voir Medical Xpress). Dans ce travail, les chercheurs ont analysé les effets d’une forte supplémentation en vitamine D pendant 6 mois, chez 40 adultes âgés de 18 à 55 ans souffrant de sclérose en plaques récurrente avec des périodes de rémission. Résultat : les malades qui avaient pris une dose élevée de vitamine D3 avaient un niveau sensiblement plus faible de lymphocytes T, un type de cellules qui constitue un bon marqueur de l’activité de la maladie. En revanche, aucune baisse de ces cellules T n’était enregistrée chez ceux qui avaient pris la plus faible dose de vitamine D.  « Ces résultats sont très intéressants car ils montrent que la vitamine D a le potentiel pour être un traitement peu coûteux, sûr et pratique pour les personnes atteintes de sclérose en plaques. Mais il faut confirmer ces résultats avec de plus grands groupes de personnes afin de comprendre le mécanisme de cet effet protecteur » a déclaré le Docteur Peter Calabresi,

Rappelons enfin qu’il existe un faisceau d’indices des plus convaincants montrant que certains mécanismes biologiques communs sont probablement impliqués à la fois dans la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer (Voir RT Flash) et qu’il y a là un vaste et passionnant champ de recherche à explorer, tant sur le plan fondamental que clinique.

Ces récentes avancées de la science et de la médecine laissent espérer, pour la première fois, qu’il est envisageable, bien plus tôt que prévu, sinon de guérir totalement cette terrible maladie, du moins d’en contrôler, dans un très grand nombre de cas, l’évolution et d’améliorer considérablement l’état de santé et la qualité de vie des malades.

Bien que cette maladie, comme toutes les pathologies qui touchent le fonctionnement du cerveau et du système nerveux, soit d’une complexité redoutable et n’ait pas fini de livrer tous ses secrets, il n’est pas exagéré de dire que nous vivons aujourd’hui un tournant thérapeutique décisif, ce qui constitue un véritable espoir pour tous les malades et leurs familles et doit bien sûr nous inciter à poursuivre cet effort international et pluridisciplinaire de recherche pour vaincre définitivement cette affection dévastatrice.

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

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