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Sanofi Genzyme et Alnylam présentent les résultats positifs de l’étude de prolongation de phase 2 en ouvert portant sur le fitusiran

Sanofi Genzyme et Alnylam présentent les résultats positifs de l’étude de prolongation de phase 2 en ouvert portant sur le fitusiran, un agent thérapeutique expérimental ARNi, chez des patients atteints d’hémophilie A et B avec ou sans inhibiteurs

– Après un traitement de jusqu’à 20 mois, le profil de sécurité et de tolérance du fitusiran reste encourageant –

– Selon une analyse exploratoire post-hoc, l’administration mensuelle de fitusiran par voie sous-cutanée a permis d’obtenir un taux de saignement annualisé médian de un pour l’ensemble des patients et de zéro pour les patients avec inhibiteurs –

– Publication dans le New England Journal of Medicine des résultats cliniques de phase 1 du fitusiran chez des patients atteints d’hémophilie A et B sans inhibiteurs –

– La direction d’Alnylam présentera ces nouvelles données cliniques dans le cadre d’une téléconférence le lundi 10 juillet à 11 h 30 ET –

Paris (France) et Cambridge (Massachusetts) – Le 10 juillet 2017 – Sanofi Genzyme, l’Entité globale Médecine de Spécialités de Sanofi, et Alnylam Pharmaceuticals, Inc., une entreprise de premier plan spécialisée dans les agents thérapeutiques ARNi, annoncent aujourd’hui de nouveaux résultats positifs tirés de l’étude de prolongation de phase 2 en ouvert, en cours, qu’elles ont consacrée au fitusiran chez des patients atteints d’hémophilie A et B, avec ou sans inhibiteurs (N=33). Ces résultats ont été présentés aujourd’hui dans le cadre d’une communication orale au congrès 2017 de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), qui se tient à Berlin du 8 au 13 juillet 2017. Le fitusiran est un agent thérapeutique expérimental fondé sur l’interférence ARN (ou ARNi) qui cible l’antithrombine (AT) pour le traitement des patients atteints d’hémophilie A et B et permet d’abaisser les concentrations d’AT et de promouvoir une production suffisante de thrombine grâce à l’activation de la cascade de coagulation afin de restaurer l’hémostase et d’empêcher les hémorragies. Les deux entreprises ont annoncé que les résultats de l’essai clinique de phase 1 ayant démontré un profil de sécurité et de tolérance préliminaire encourageant et des données initiales démontrant que l’administration mensuelle de fitusiran par voie sous-cutanée permet d’abaisser les concentrations d’AT et d’augmenter la production de thrombine chez les patients atteints d’hémophilie A et B sans inhibiteurs, ont été publiés en ligne aujourd’hui et apparaîtront dans le numéro imprimé du 7 septembre 2017 du New England Journal of Medicine (NEJM).

Les résultats cliniques actualisés de l’étude de prolongation de phase 2 en ouvert consacrée au fitusiran montrent que le profil de sécurité et de tolérance du fitusiran reste encourageant, sans événements thromboemboliques, y compris en cas de co-administration de facteurs de remplacement ou d’agents permettant de court-circuiter l’anomalie dans la cascade de coagulation. La majorité des événements indésirables ont été d’une gravité légère ou modérée et les plus fréquents d’entre eux ont été de légères réactions transitoires au site d’injection. Par ailleurs, l’administration mensuelle de fitusiran par voie sous-cutanée a permis d’obtenir une baisse de l’AT, d’augmenter la production de thrombine et, d’après les résultats d’une analyse exploratoire post-hoc, d’obtenir une réduction du taux de saignement annualisé médian chez les patients avec ou sans inhibiteurs. Sur la base de ces résultats, Sanofi et Alnylam ont annoncé la semaine dernière le lancement d’un programme de phase 3 dénommé ATLAS consacré au fitusiran chez des patients atteints d’hémophilie A et B avec ou sans inhibiteurs.

« Chez certains patients, le traitement par fitusiran a duré jusqu’à 20 mois et les résultats des études cliniques que nous avons présentés au congrès de l’ISTH aujourd’hui sont encourageants et suffisamment prometteurs pour justifier la poursuite de son développement clinique », a déclaré Akin Akinc, Ph.D., Vice-Président d’Alnylam et Directeur Général Fitusiran. « Nous avons annoncé la semaine dernière le lancement de notre programme de phase 3 ATLAS qui permettra d’évaluer la tolérance et l’efficacité du fitusiran et dont nous devrions obtenir les résultats préliminaires dans le courant du deuxième semestre de 2019. »

« Avec le traitement mensuel par voie sous-cutanée, nous avons obtenu des résultats de sécurité et de tolérance encourageants et un faible taux de saignement annualisé médian. Ces résultats illustrent le potentiel du fitusiran de devenir un traitement différencié et innovant pour les patients atteints d’hémophilie », a déclaré le docteur Baisong Mei, Ph.D., Chef de Projet Senior Global de Sanofi, Portefeuille Alnylam. « Nous allons désormais nous concentrer sur notre programme de phase 3 ATLAS, qui comporte un ensemble complet d’études centrées sur les besoins non satisfaits des patients atteints d’hémophilie A et B avec ou sans inhibiteurs et qui, si ses résultats sont positifs, justifiera la soumission de demandes d’approbation à l’échelle mondiale pour le fitusiran. »

L’étude de prolongation de phase 2 en ouvert actuellement consacrée au fitusiran inclut des patients (N=33) atteints d’hémophilie A (N=27) et d’hémophilie B (N=6). Quatorze patients présentent une hémophilie avec inhibiteurs, dont un seul une hémophilie B. Le fitusiran est administré une fois par mois par voie sous-cutanée à une dose fixe de faible volume (moins de 1 ml) de 50 mg (N=13) ou 80 mg (N=20). Tous les résultats datent du 15 juin 2017.

Chez certains patients, le traitement prévu dans le cadre de l’étude de prolongation de phase 2 a duré jusqu’à 20 mois et la durée médiane de leur participation s’est établie à 11 mois. La majorité des événements indésirables ont été d’une gravité légère ou modérée et les plus fréquents, non biologiques, ont pris la forme de réactions légères et transitoires au site d’injection (18 % des patients). Un patient a mis un terme à sa participation à l’étude suite à l’élévation asymptomatique de son taux d’alanine aminotransférase (ALAT). Ce patient présentait une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC). Des événements indésirables graves qui pourraient être liés au médicament ont été rapportés chez deux patients : élévation asymptomatique du taux d’ALAT chez un patient porteur d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C, conformément à ce qui est indiqué ci-dessus, et convulsions avec confusion chez un patient ayant des antécédents de convulsions. Des augmentations asymptomatiques du taux d’ALAT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans élévation concurrente du taux de bilirubine supérieure à 2 fois la LSN, ont été observées chez 11 patients, tous positifs pour les anticorps anti-hépatite C. En l’état actuel du suivi, toutes les élévations du taux d’ALAT ont été résolues (N=10) ou sont en passe de l’être (N=1). Aucun événement thromboembolique et aucun signe biologique de formation pathologique de caillot ou de développement d’anticorps dirigés contre le médicament n’ont été signalés.

S’agissant des résultats concernant l’activité clinique du médicament, le traitement par fitusiran a permis d’obtenir une réduction d’environ 80 % de l’AT avec des augmentations correspondantes de la production de thrombine. Les augmentations de la production de thrombine sont restées dans l’extrémité inférieure de la fourchette de valeurs observées chez des volontaires sains normaux. D’après l’analyse exploratoire post-hoc des événements hémorragiques, un taux de saignement annualisé médian de un (écart interquartile [EI] : 0-3) a été obtenu chez l’ensemble des patients (N=33) et un taux de saignement annualisé médian de zéro (EI : 0-3) chez un sous-ensemble de patients avec inhibiteurs (N=14), ce qui va dans le sens des valeurs médianes préalables à l’étude qui s’établissaient à 20 (EI : 4-36)  chez l’ensemble des patients et à 38 (EI : 20-48) chez les patients avec inhibiteurs. Une forte proportion de patients (16 sur 33 ; 48 %) n’a pas présenté de saignement pendant la période d’observation et la plupart d’entre eux (22 sur 33 ; 67 %) n’ont présenté aucun saignement spontané. Tous les événements hémorragiques intercurrents ont été pris en charge avec succès au moyen d’un facteur de remplacement (facteur recombinant VIII ou facteur recombinant IX) ou d’agents permettant de court-circuiter l’anomalie dans la cascade de coagulation (facteur recombinant VIIa ou concentré de complexe de prothrombine activée)

Conformément à ce qui est indiqué ci-dessus, Sanofi et Alnylam ont également annoncé aujourd’hui la publication en ligne d’un article intitulé « Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy »  sur le site du New England Journal of Medicine. Alnylam et ses collaborateurs, y compris l’auteur de l’article et investigateur principal de l’étude, le Dr John Pasi, Ph.D., Professeur spécialiste de l’hémostase et de la thrombose et Directeur clinicien spécialiste des hémophilies au Royal London Hospital du Barts Health NHS Trust et à la Faculté de médecine et de médecine dentaire de l’Université de Londres au Royaume-Uni, ont présenté les résultats des parties A à C de l’étude de phase 1 multicentrique, internationale, en ouvert, d’escalade de dose (multiple et unique) chez des volontaires sains et des patients atteints d’hémophilie A et B sans inhibiteurs. Il s’agit de la première publication des résultats préliminaires de sécurité et de tolérance du fitusiran et des données sur son activité clinique chez des patients atteints d’hémophilie A et B.

« La prise en charge actuelle de l’hémophilie repose sur des traitements par facteur de remplacement qui nécessitent des perfusions intraveineuses fréquentes pour maintenir des concentrations minimales adéquates de facteur de remplacement. Les personnes atteintes de cette maladie continuent de présenter des besoins non satisfaits importants », a déclaré John Pasi. « Les résultats de notre étude clinique de phase 1 publiés dans le New England Journal of Medicine justifient la poursuite du programme de développement clinique du fitusiran. »

Pour prendre connaissance des résultats cliniques du fitusiran décrits dans ce communiqué de presse, pr

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